项目意义：乳腺癌是严重威胁女性生命健康的重大疾病之一，在所有女性肿瘤中居于首位。侵袭和转移是临床上乳腺癌治疗的难点之一。虽然临床上可以综合使用手术治疗、放射治疗、化疗和中医治疗等手段来抑制肿瘤的生长，特别是近年来发展起来的小分子靶向治疗药物，大大提高和延长了患者的生存期，但是迄今对于乳腺癌的转移仍然缺少有效的治疗手段。临床上使用的治疗药物如紫杉醇、吡柔吡星和顺铂等仍然存在较大的毒副作用，而小分子靶向药物如如伊马替尼、吉非替尼和贝伐单抗等具有较好的临床效果，但是单一靶向治疗药物效果有限，往往需要与其他抗肿瘤药物联用，并且这些小分子靶向药物很快表现出耐药性，因此研制新的抗乳腺癌药物，特别是抗乳腺癌转移药物，阐明其作用机制，具有重要的理论研究价值和临床应用前景。

　　项目主要研究内容：

　　(1) RAP09的制备和质量标准的草拟

　　[科学问题] 前期研究中我们应用可控微波辅助合成技术制备得到芳烃钌化合物RAP09，并采用正交实验方法得到RAP09的最优制备工艺。本项目拟在此基础上对RAP09工艺的稳定性进行验证，并草拟RAP09的质量标准。

　　[解决方案] 采用可控微波辅助合成技术制备足够数量的RAP09，为进一步的动物实验准备样品。采用质谱、核磁和元素分析等对RAP09的结构进行表征;并采用电子吸收光谱、高效液相建立质量标准。

　　(2) RAP09的体内药效学研究

　　[科学问题] 我们前期研究证实RAP09能够选择性抑制MDA-MB-231高侵袭性乳腺癌细胞的增殖，并能够抑制乳腺癌细胞的侵袭和转移，将有可能发展成为以c-Myc为靶点的双功能抗乳腺癌小分子靶向药物，在此基础上进一步对其体内抗乳腺癌活性和抗乳腺癌转移能力进行评价，对于药物的临床具有重要意义和参考价值。

　　[解决方案] 以顺铂为阳性对照，采用裸鼠动物模型，对RAP09的体内抗种乳腺癌和乳腺癌肺部转移进行评价。

　　(3) RAP09的安全性评价

　　[科学问题] 安全性是药物能够进入临床的关键。我们前期研究证实RAP09对小鼠的急性毒性远大于其治疗浓度，并对斑马鱼胚胎发育无明显毒性，将有可能发展成为低毒性的抗乳腺癌药物，本项目拟对此做进一步的确证。

　　[解决方案] 以顺铂为阳性对照，采用BALB/c小鼠为动物模型，评价RAP09对小鼠急性毒性，以SD大鼠为动物模型，对RAP09的累积毒性进行评价。

　　(4) RAP09的药代动力学评价

　　[科学问题] 药代动力学是药物能否进入临床的又一个关键。我们前期研究结果表明小鼠给药后2小时，RAP09在脾脏中的分布达到峰值;给药6小时后在胆汁中的分布达到峰值，给药后12小时，在肝脏中的分布达到峰值，给药后48小时，RAP09被在小鼠体内清除，本项目拟进一步对RAP09的药代动力学性质进行系统综合评价。

　　[解决方案] 以SD大鼠为动物模型，尾静脉给药后，对药物的血药浓度、分布、排泄、与血浆蛋白结合以及对药物代谢酶的影响进行评价。